L'histoire de Call of Duty: Black Ops III se déroule en 2065 dans un futur sombre, dans lequel un nouveau type de soldat, des « Black Ops », voient le jour. Les limites entre l'humanité et la technologie qu'elle a créée sont alors de plus en plus troubles.

Après les attaques de drones orchestrées par Raul Menendez dans Black Ops II, différents pays ont mis en place un système anti-drones appelé Directed Energy Air Defense (ou D.E.A.D.). Les différents conflits se déroulent alors sur le sol. Plusieurs organisations ont été créées comme le Winslow Accord qui a permis la mise en place du système D.E.A.D. (organisation similaire à l'OTAN), ou encore le Common Defense Pact, un simili-Pacte de Varsovie, constitué entre autres de la Russie et de l'Union européenne. Ces deux factions se disputent les ressources énergétiques et naturelles de la planète qui subit un important réchauffement climatique. Plusieurs autres factions sont également présentes, comme les 54 Immortels, un syndicat du crime de Singapour, ou encore la Nile River Coalition située en Afrique dont le but est de contrôler le débit du Nil.